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[媒体聚焦]国产金属心血管支架的十八年

中国科学院金属研究所2018-08-14 07:54:05

  “2003年中科院金属所在中国首次采用新型医用金属开发心血管支架,目前已实现临床应用”


  “抽自己的血。”


  面对这几年实验用血来源的提问,任伊宾笑着捋起了袖管,做出一个扎针的手势。“血站的血来得太慢了,会影响实验结果。”


  任伊宾,中科院金属研究所副研究员,负责高氮无镍不锈钢材料的性能检测工作,这种材料主要用于制作心血管支架。由于心血管支架植入人体后不能凝结血液,材料生物相容性一定要好,实验中,检验支架材料时,要将样品浸入新鲜人血以观察血小板是否黏附。


  中科院最近公布的一个发现,就源于任伊宾。他开发出一种新型多孔金属(一种内部具有大量孔隙的金属材料)制备法,2015年1月获得完全自主知识产权,并于2016年1月,在中科院的网站上曝光。


  任伊宾所在的科研团队,是中国顶尖的生物医用金属材料研发团队。2003年,任伊宾来到中科院金属所,他所在科研团队的主任是杨柯,那一年,杨柯和课题组研制出了首个国产心血管支架,并在中国首次采用新型医用金属开发心血管支架,目前,已实现临床应用。


  做中国自己的心血管支架


  “我上午是个科研人,下午去做产品,晚上又成了商人,很多年都这样”,1个月前,记者见到杨柯的时候,他正伏在办公桌上,双手揉搓额头,桌子被一摞摞由复印纸和牛皮纸堆成的文件占据,围城一般埋没了他。


  杨柯组建团队始于18年前。


  1998年秋天,一辆开往沈阳的绿皮火车上,37岁的杨柯结识了李占全——辽宁省人民医院心内科医生。包厢的卧铺上,二人聊起中国心血管支架的问题。


  20世纪90年代,心血管支架在全球使用量激增,各国争相研发,而中国仍无自主知识产权,产品完全依赖进口,价格一支万元。“我眼看那么多患者因为付不起支架费用而放弃治疗”,杨柯引述李占全医生的话说,“中国这么多科学家,难道就做不出一款国产支架吗?”


  那年杨柯已从事金属材料研究13年,“我感到这是一件值得去做的事”。回到金属所后,杨柯决定组建课题组,他请来了所里多年从事研究工作的张炳春和梁勇,共同研发心血管支架。


  当时课题组面临多项技术难题,整个工艺流程中,从支架结构设计、激光切割到材料抛光均没有参照。“好的支架产品关键在于加工工艺,当时所里只有一台老式激光加工机,达不到精度需求,而我们经费很少,一台进口设备要花三百万元,根本买不起。”张炳春说。


  张炳春从事激光加工研究多年,1999年成为杨柯团队中第一名女研究员,当时她下定决心,“没有设备,那就自己做出一台激光加工设备。”


  于是,张炳春成为主要负责人,对金属所一台老式激光加工机进行技术改造。当时,她还是一个三岁女孩的母亲。


  张炳春常常留在金属所实验室里,直至深夜,和另外两名研究员一起,研究改装一台激光加工设备,隔壁办公室的桌上,时常睡着她不满3岁的女儿,张炳春回忆说,她抽空跑出来为女儿盖一盖被子,然后再回到实验室。


  正是在这台老式激光加工机上,课题组完成了支架设备的全部工艺实验,制备出了形状复杂、符合精度要求的支架样品。


  三年后,课题组先后完成了动物实验、性能实验以及临床实验。终于在2003年拿到国家药品监督管理局的许可证,做出中国第一个拥有自主知识产权的心血管支架。


  “产品做成了,但路仅仅走了一半”,杨柯称,他在研发支架时,发现了传统支架材料存在的弱点:材料所含的镍元素是一种致敏因子,使用后刺激人体,当时国际上正被广泛应用的钴铬合金等许多材料也含有少量镍元素,免不了让患者致敏。


  “把传统医用不锈钢中有刺激因素的成分去掉,做出一款新的、安全的不锈钢”,杨柯决定研发这种新材料,做成产品推向市场。


  好材料要耐得住检验


  杨柯将原有课题组正式转型,从事生物医用金属材料研究,并开始扩建。最初,科研团队的全部,是杨柯等4名技术人员以及6间15平米的办公室,其中4间被改造成了实验室。


  不久后,杨柯确立了课题组第一个研究方向——高氮无镍不锈钢材料,用对人体安全的氮元素来代替镍元素。经过不同元素配比设计和冶炼,杨柯和张炳春等人在2004年冶炼出了这种新型钢材。


  “做出材料只是一小步”,杨柯说,“要让材料安全植入人体,必须严格按照生产的程序来检验,一步不能落。”


  2004年,高氮无镍不锈钢材料项目进入性能检验阶段,历时5年,由团队研究员任伊宾负责执行材料各项性能检测,包括力学性、耐腐蚀性以及生物相容性实验。


  “植入血管的支架需要足够的支撑力,检验材料韧性和强度很关键”,说着,任伊宾起身走向一架两米多高的机器,机器立在实验室正中央,遮住了窗外的光线,两条圆柱形的黑色机身上挂着记录本,上面写满数字和日期,一旁摆放着实验室内唯一的椅子。自2006年起,任伊宾经常一个人坐在这里,将一条冶炼好的不锈钢钢条,放入两条黑色圆柱之间,一遍一遍地测试材料拉伸和扭曲程度,做下记录,直到找出一个精确的数值。


  检测中需要将材料样品浸在新鲜人血中以观察血小板黏附情况,任伊宾先用针筒抽出自己的血,再融合到样品中细数血小板凝结的数量,“实验前后约十次,直到显微镜下光秃秃的一片,才证明这种材料对人体是安全的。”


  经过一系列性能测试,高氮无镍不锈钢项目于2008年获得国内首项自主知识产权,并通过了中国药品生物制品检定所检验,结果显示,这种新型钢材的强度是传统316L不锈钢的2倍,其血液相容性也优于传统医用钢材,植入后不会产生血栓。


  从科研到生产力是条艰难的路


  这时有个难题横在了面前:材料做出来了,该去如何寻找企业一起做支架呢?


  “科研人员常年在实验室里,不善于和企业打交道,更不要说去谈钱,谈利益。”杨柯回忆起那段日子,“利用一切时间学习法律、财务,不认识的企业就登门拜访,或是从一些学术会议上寻找。”“但要把材料做成支架并非容易的事”,那时张炳春也在四处寻找合作,“按照国家标准,一项支架产品要做满一千多例临床试验,需要投入近一个亿的资金,更何况是个全新的材料,企业还要担着不被国家批准的风险。”


  杨柯和张炳春联系多家企业均被拒绝。


  2009年,一名来自北京安贞医院的医生走进杨柯的办公室,面对杨柯时的第一句话是:“我就看好你们这个材料”。


  他就是安贞医院前副院长白树功,自1993年任心内急诊科主任,在任期间完成心脏病植入支架手术1200多例。他要求帮助团队寻找投资,并以个人名义资助给团队十万元钱。


  “在临床医疗这么多年我遇过不少镍过敏的病人,如果把这种材料做成支架,一定是个利国利民的事!”


  2016年2月3日上午,记者来到安贞医院,刚接待完病人家属的白树功正在办公室整理材料。“有的从一开始就不接受,有的合作一段就撤资了”,他回忆寻找投资的过程,“大家都盼着国外先出产品,当时在国外,也没有一家企业敢把这种材料用作临床支架”。


  3年后,白树功帮助团队找到了合适的投资并在北京成立一家公司。经杨柯团队、白树功以及企业三方的共同产品开发,高氮无镍不锈钢心血管支架最终在2015年下半年获得了国家医疗器械检测中心的审批文件,其中包括296项检测和批量动物实验。


  几乎在支架获得审批的同时,杨柯团队中另外一个科研项目可降解金属材料的研发也进入了产业化阶段。这是一种新型镁合金材料,植入后可被人体降解吸收,免去病人二次开刀,同时发挥出的镁离子可促进人体骨骼生长和愈合,作为新一代医用金属材料,适用于开发心血管及外科领域医疗器械。


  材料研发始于2004年,2010年一家名叫宜安科技的企业找到了杨柯,希望合作研制一款新型生物医用产品——可降解镁合金骨钉。该产品用于修复人体骨折创伤,相比传统聚乳酸骨钉,具有更强的支撑力,同时可在骨骼愈合过程中被人体缓慢吸收。


  为和企业共同申请科研项目,杨柯组建了一支技术队伍,包括医生、做生物学评价的教授、医疗器械师、金属所研究员和杨柯本人。自2010年至2011年,这支队伍在实验室研发镁合金骨钉产品。杨柯回忆道,“我们曾遇到很多棘手的问题,发现在体内吸收掉的镁骨钉中,速度有慢有快,不稳定的材料是无法对人体产生功效的,必须通过质量控制来解决。”


  一年后,镁合金骨钉产品研发成功并完成所有生物性试验。当他们将一沓厚厚的检验材料呈到中国药监部门人员面前时,却遭到了拒绝:“不可能审批你们,因为这种材料连国外都没有做出来。”


  2011年左右,国际上医用镁合金研发火热,包括韩国和德国等,但可降解镁合金医疗器械仍未走入生产阶段,没有任何产品获得注册。“审批一个从没有先例的项目需要承担风险,那次拒绝真的很打击我们”,团队研究员谭丽丽说。她从2005年起负责可降解镁合金材料研发工作,执行了该材料各项性能检测,2010年作为核心技术成员之一参与产品研发。


  宜安科技镁合金项目负责人李卫荣也说:“我们试着在不同场合去沟通,都被他们以各种理由拒绝”。


  为此,李卫荣代表宜安科技为项目申请了创新医疗器械绿色通道,“企业抱着一线希望,结果由于主管部门人员太少,一个人甚至同时对接三十几个项目,根本没时间管我们。”李卫荣说:“技术产业化是个艰难过程,其中很多都不是企业所能把控的。”


  项目申请了两年,金属所团队和企业甚至想将项目搁置。直到2013年,曾被送往大连中山附属医院的镁合金骨钉产品完成了临床实验,“一共90多例,前后一年多时间,每一例反馈都很好”,谭丽丽说道,“没有什么比临床结果更有说服力了,我们将结果交给机构人员,对方终于开始接受我们”。


  2015年3月,中国食药品检定研究院组织可降解镁螺钉产品检测研讨会,产品的生物相容性、体内吸收代谢情况等多项生物性指标一一通过了专家审议。


  4个月后,宜安科技获得了该产品的生产许可。


  历时11年,从研制、检测到应用审批,一枚可降解镁骨钉产品最终获得生产资格。


  目前金属所的这支生物医用材料团队,已有正式技术人员20人,科研应用方向涉及骨科、心血管。近日,杨柯正在为团队研发的抗菌不锈钢材料项目寻找合作,“每天的任务就是为项目找投资,要见不同的人,要谈钱,有时候还是很头疼”,他笑着说,“但这正是我建团队的初衷,一种材料只要做出来,就必须让它成为老百姓能用的东西。”

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